两次基因检测没突变但服靶向药有效是怎么回事？——泽今出国医疗肺癌全解读患者病例4-5
东北鞍山的沈阿姨肺腺癌晚期，2016年底第一次做基因检测，没有突变，但是盲试吉非替尼有效，2017年底病情进展，医生建议再做基因检测服药，结果没有T790M突变，有了第一次的经验后她果断盲试了第三代靶向药泰瑞沙（奥希替尼），仍然有a效。
上海的王阿姨肺腺癌晚期，穿刺做了检测基因，查出了基因突变，可是用药都没效果，这到底是怎么回事？基因检测到底该怎么做？
我们都知道癌细胞是从基因突变开始的，比如以泰瑞沙（azd9291）对应的靶点T790M突变为例，假设某位患者的癌细胞是2n个（因为癌细胞的生长是倍增式的，所以早期时间长发展慢而晚期发展很快就是这个原因。）为了方便理解，把n等于10，就是说癌细胞只繁殖了10代，第三代时8个癌细胞其中一个癌细胞才出现T790M突变，那到第十代时总的癌细胞是210总共是1024个，而此时有T790M突变的癌细胞是27也就是128个，那么在1024个细胞中抽出一个做检测，大概能抽中的几率是十分之一多一点，抽两次是五分之一的机会。
那么假设繁殖了不止二十代三十代呢？带有T790M突变的细胞更少，因为不突变的癌细胞基数更大，倍增起来更快，突变的更少，倍增的时候增长更慢，被抽中的几率更低！事实上晚期癌症癌细胞基数非常大，肯定是不止我们假设的十代这个情况的。
所以，基因检测本身的局限是没办法解决的，不可能做到百分之百准确！因为不可能把所有癌细胞都测了，所以所有基因检测报告都会标明只对检测样本负责！就是说没法保证患者的用药效果。拿穿刺来说只能尽量选择不同部位和尽量多而有代表性的样本。通过这种办法来提高其准确性。
这就出现了文章开头出现的两个患者这种情况，明明测到有突变确没效果，不突变却有效果的情况！也就不奇怪了。（当然，这里说的是基因检测没有技术等原因导致本身不准确和药品都是正规来源不存在问题的情况。）
那么基因检测到低该怎么做呢？做哪些内容呢？
首先要尽量选择正规权威检测机构，避免选择到没有资质技术设备落后的小机构，其次如果经济条件允许会尝试多种治疗的可以做包括化疗，靶向治疗和免疫疗法的基因以利于用药指导。可以说随着现代医学的快速发展，肺癌的诊断和治疗都已经进入了“精准医学”时代。基因检测在肺癌的精准治疗过程中起着至关重要的作用。
一、靶向药物治疗指导
根据最权威的NCCN指南，非小细胞肺癌基因检测最好是检测8个基因：EGFR, KRAS, HER2, ALK, ROS1, MET, HER2, RET。二代高通量测序技术可以一次性检出所有基因，费用在六千到七千元左右。包括手术切除和气管镜等获取的组织标本是最常见的用于检测的类型。其次，细胞学标本（如恶性胸水），也同样具有较高的可信性。对于难以获取上述标本的患者，可以通过血液ctDNA的检测，提示基因突变的状态。
在亚洲裔的非小细胞肺腺癌患者中，约有一半的人存在EGFR基因突变。它常见的类型有：19外显子的缺失、18及21外显子的单核苷酸的替换突变、20外显子的复制突变。上述突变的非小细胞肺癌患者可不同程度地从以吉非替尼（易瑞沙、伊瑞可）、特罗凯、凯美纳为代表的小分子酪氨酸激酶抑制剂EGFR-TKIs的治疗中获益。20外显子的T790m突变与获得性耐药相关，可应用第三代靶向药物泰瑞沙（AZD9291）进行治疗。ALK突变发生率，为3%-7%,我国约为10%。常见于EGFR阴性的患者中。晚期ALK阳性的非小细胞肺癌患者，指南推荐可应用克唑替尼作为一线方案。 多项临床试验表明，克唑替尼不仅具有针对ALK基因的药理作用，同时还对ROS1基因重排，以及c-MET基因也有活性。在肺癌中，约1%患者为ROS1基因重排型。虽然从数量上看，ALK 阳性患者远低于EGFR 阳性患者（仅有其约1/4），但ALK 阳性患者多为年轻不吸烟女性患者，大多数对化疗药物无响应，治疗选择有限，预后非常差。二代针对ALK靶点的药物艾乐替尼上市将为以年轻不吸烟女性为代表的ALK阳性患者群体提供更好的用药选择。可以说，EGFR和ALK靶向药物的出现，替代了传统化疗在晚期非小细胞肺癌患者中的优势地位。在精准治疗中，我们就找到了治疗所对应的“靶点”。相信在不久的将来，越来越来越多的靶点会被发现，越来越多的靶向药物问世，给患者带来福音。
二、化疗前进行基因检测可以判断药物敏感性及毒副作用大小，为临床选择药物提供依据。
1. 培美曲塞，检测TS’5UTR、TS’3UTR、TYMS，2R/2R和2R/3R型敏感性高于3R/3R型，-6/-6bp和-6/+6bp基因型化疗有效率显著高于+6/+6bp基因型，TYMS低表达患者化疗疗效较好。
2. 卡铂、顺铂、奥沙利铂，检测ERCC1和BRCA1，两者都是低表达型者疗效好。
3. 吉西他滨，检测RRM1，低表达型者疗效好。
4. 长春花碱、紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞滨，检测TUBB3、STMN1，两者都是低表达型者疗效好。
5. 依托泊苷，检测TOP2A，高表达型患者化疗疗效较好，低表达有较强的耐药性。
6. 伊立替康，检测基因位点221G>A、TA6>
7（UGT1A1基因多态性），AA型比GA型、GG型副作用增强，TA7型比TA6型副作用强。
三、免疫疗法的基因检测将在免疫专题中一起论述。
《肺癌全解读患者病例》是泽今出国医疗机构出于科普的目的，将结合病人病例推出完整的肺癌从发病原因，确诊方法，基因检测，靶向治疗、免疫治疗，营养支持，心理疏导等肺癌病人需要经历的完整过程，以最简单的语言，充分的治疗案例，完整帮助新发肺癌患者和对肺癌感兴趣的普通人科学对待肺癌，治疗肺癌！
（泽今出国医疗运营部原创文章，转载请标明出处。）
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